PNAS：科學家開發出有望治療肝纖維化等疾病的新型免疫毒素

2021年7月15日 訊 /生物谷BIOON/ --間皮素（Mesothelin，MSLN）在受損傷肝臟和其它器官的組織成纖維細胞中的表達量會增加，MSLN是肝臟、肺臟和腎臟纖維化的常見介導子。長期酗酒和肝炎會損傷肝臟健康并導致肝臟纖維化，即膠原蛋白和疤痕組織的堆積等；近日，一篇發表在國際雜志PNAS上題為“Immunotherapy-based targeting of MSLN+ activated portal fibroblasts is a strategy for treatment of cholestatic liver fibrosis”的研究報告中，來自加州大學圣地亞哥醫學中心等機構的科學家們通過研究開發了一種能阻斷肝臟細胞產生膠原蛋白的方法，其或有望未來作為治療肝臟纖維化的新型療法。

圖片來源：https://www.pnas.org/content/118/29/e2101270118

醫學博士Tatiana Kisseleva表示，我們想象，如果能采用免疫毒素來讓其殺滅肝臟中產生膠原蛋白的細胞，是否就能間接地治療肝臟纖維化？如果攜帶毒性分子的抗體能尋找并且結合細胞，那么細胞就會吃掉“禮物”而死亡。這篇研究報告中，研究人員首次發現證據表明，利用一種特殊的免疫毒素來結合名為間皮素的蛋白質或許就有望治療肝臟纖維化，間皮素是健康人類機體中很少存在，僅癌細胞和產生膠原蛋白的肝臟細胞（門靜脈成纖維細胞）會產生間皮素。

文章中，研究者Kisseleva與Ira Pastan教授合作，后者是間皮素的發現者，其非常擅長利用免疫毒素來靶向作用癌細胞所表達的蛋白，同時Ira Pastan教授還領導進行了多項臨床試驗，檢測新方法治療卵巢癌、間皮瘤和胰腺癌患者的效果。為了在肝纖維化的背景下檢測Pastan所開發的免疫毒素，研究者Kisseleva等人就需要開發一種模型，由于免疫毒素會特異性地識別人類的間皮素，因此傳統的肝纖維化小鼠模型或許是行不通的；相反，研究者將來自患者機體中的肝細胞移植到小鼠體內，并利用抗間皮素免疫毒素來治療小鼠。

正常肝臟組織（左邊）不會產生間皮素，而來自原發性硬化性膽管炎患者機體的肝臟組織（右邊）則會產生間皮素，間皮素是肝纖維化的標志物，而且也是治療肝臟疾病新型療法的潛在靶點。

圖片來源：UC San Diego Health Sciences

結果表明，與未治療的小鼠相比，60%-100%的產生人類間皮素的細胞都能被免疫毒素所殺滅，同時也會減少細胞膠原蛋白的產生和沉積。目前治療肝纖維化的方法非常有限，據NIH數據顯示，減肥是目前唯一一種減少與非酒精性脂肪肝相關肝纖維化的方法，而酒精性脂肪肝則通常利用皮質類固醇來治療，但其并非特別有效。早期的肝臟移植也是唯一被證實的治療方法，但其只在選定的醫療中心為有限數量的病人提供。

研究者Kisseleva表示，如今我們想知道是否相同的策略能應用于其它器官的研究中？讓我們不可思議的是，同樣的細胞似乎會對肺臟和腎臟的纖維化負責，這一點讓研究者非常興奮，因為研究者Pasten進行的癌癥臨床試驗結果表明，抗間皮素免疫毒素在人類機體中是非常安全的，這或許會加速其在其它領域的研究和應用。綜上，本文研究結果表明，基于抗間皮素的療法或能作為一種有效的策略來治療實質性的器官纖維化等疾病。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Takahiro Nishio, Yukinori Koyama, Xiao Liu, et al. Immunotherapy-based targeting of MSLN+ activated portal fibroblasts is a strategy for treatment of cholestatic liver fibrosis,PNAS (2021) doi:10.1073/pnas.2101270118