Molecular Therapy Nucleic Acids : EFNA4可以促進肝癌細胞增殖和腫瘤轉移

快速的腫瘤進展、轉移和晚期診斷是肝癌患者生存時間短、死亡率高的主要原因。腎上腺素A4(EFNA4)是促腎上腺皮質激素(EPH)家族的配體，通過調節細胞遷移和排斥反應參與血管和上皮的發育。

在該研究中，基于生物信息學的分析，作者發現EFNA4在肝癌患者中高表達并導致預后不良。此外，EFNA4基因敲除可抑制肝癌細胞的增殖和遷移。此外，還發現EFNA4直接與EphA2相互作用并促進其在Ser897處的磷酸化，然后是磷脂酰肌醇-3-激酶調節亞單位2(PIK3R2)的募集和糖原合成酶激酶-3β(GSK3b)/b-catenin信號通路的激活。結果表明，EFNA4的異常表達是PIK3R2/GSK3b/b-catenin環的主要開關，影響肝癌細胞的增殖和遷移，提示EFNA4是肝癌患者潛在的預后標志物和潛在的治療靶點。

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.06.002

肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，2018年全球男性死亡率居第四位，癌癥相關死亡率居第二位。大多數肝癌患者在確診時已進入疾病的晚期，對于那些錯過手術機會的患者來說，分子靶向治療變得更加重要。雖然酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)是晚期肝癌患者的一線治療藥物，但TKIs(如索拉非尼)容易產生耐藥性。因此，索拉非尼增強劑或抗體-藥物偶聯物（ADCs）等肝癌新治療方案的發現已成為肝癌臨床治療的迫切需要。

促腎上腺皮質激素/腎上腺素(EPH/EFN)系統通過與細胞膜結合，在多種細胞中廣泛表達。它在細胞的發育、增殖和分化過程中起著至關重要的作用，它通過細胞與細胞的接觸、細胞信號的調節和向細胞核的轉移以及下游信號通路的刺激等與腫瘤的發生密切相關。此外，根據基因序列同源性、結構域和親和力的差異，有9種類型的EPHA受體和5種類型的EPHB受體。

EPH受體相互作用蛋白(EFN配體)分為8個亞型，即5個EFNA配體和3個EFNB配體。當受體與相鄰細胞的配體結合時，聚合物就會形成，雙向信號就會激活。EFNA配體與相應的EPH受體結合，通過改變EPH的構象激活受體細胞質中的酪氨酸激酶，導致相應受體的磷酸化和下游信號的激活。此外，efna配體激活宿主細胞的相關表面受體，如p75nt受體(P75ntr)。

示意圖顯示了EFNA4與PIK3R2/GSK3b/b-連環蛋白正反饋回路之間的機制

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.06.002

EFNA4主要在成人的脾、淋巴結、卵巢、小腸和結腸中表達，在胎兒的心、肺、肝和腎中也有表達。它通過調節細胞遷移、排斥和粘附參與神經元、血管和上皮的發育。研究表明，EFNA4與膠質瘤、卵巢癌、慢性淋巴細胞白血病等腫瘤的增殖和轉移有關。

基于公共數據庫分析(癌癥基因組圖譜[TCGA]和基因表達總覽[GEO])，作者發現EFNA4在HCC中高表達，且與較差的疾病預后相關。EFNA4的表達增加促進HCC細胞的增殖和遷移能力。從機制上講，EFNA4的過表達激活了Ser897上EphA2受體的磷酸化。隨后，磷脂酰肌醇-3-激酶調節亞單位2(PIK3R2)/糖原合成酶激酶-3β(GSK3b)/b-catenin軸影響肝癌細胞的增殖和遷移。因此，這些發現提示EFNA4可以作為一個預后標志物，靶向EFNA4可能是晚期肝癌患者的一種潛在的治療策略。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻

Junhao Lin et al. EFNA4 promotes cell proliferation and tumor metastasis in hepatocellular carcinoma through a PIK3R2/GSK3β/β-catenin positive feedback loop. Mol Ther Nucleic Acids. 2021 Jun 12; 25: 328-341. doi: 10.1016/j.omtn.2021.06.002.