Cancer letter：抗真菌納他霉素具有作為肝癌治療的抗癌藥物的潛力。
來源：本站原創 2021-09-22 17:40
肝細胞癌(HCC)是世界范圍內最普遍和最致命的癌癥之一，缺乏有效的治療方法。作者發現抗真菌納他霉素(Natamycin, NAT)通過誘導細胞凋亡在體內和體外均具有抗腫瘤活性
肝細胞癌(HCC)是世界范圍內最普遍和最致命的癌癥之一，缺乏有效的治療方法。作者發現抗真菌納他霉素(Natamycin, NAT)通過誘導細胞凋亡在體內和體外均具有抗腫瘤活性。在機制上，NAT通過促進泛素化介導的降解，下調過氧化物還原蛋白1 (PRDX1)的表達，從而導致活性氧(ROS)的積累和隨后的細胞凋亡。
PRDX1 或 N-乙酰-l-半胱氨酸 (NAC) 預處理的外源性過表達消除了 PLC/PRF/5 和 Huh7 細胞中 NAT 誘導的細胞毒性，表明 ROS 在 NAT 的抗腫瘤特性中的重要作用。 值得注意的是，PRDX1 的下調會降低 AKT 的磷酸化，從而誘導細胞保護性自噬，并且聯合使用 NAT 和氯喹 (CQ) 可獲得更好的抗腫瘤功效。此外，NAT與sorafenib (SOR)在HCC抑制中具有協同作用。
圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2021.08.023
肝細胞癌(HCC)在發病率方面排名第七，仍然是世界范圍內缺乏有效治療的癌癥的第三大死亡原因。雖然手術切除仍是早期主要和有效的治療選擇，但診斷后的5年總生存率只有50-70%。此外，大多數HCC患者是在不適用手術治療的晚期診斷出來的。盡管索拉非尼和樂伐替尼已獲美國FDA批準作為晚期HCC治療的一線藥物，但它們的中位總生存期僅改善了3個月。因此，肝癌治療的選擇非常有限，迫切需要新的治療藥物來有效治療肝癌。
還原-氧化(氧化還原)狀態的改變是許多癌癥的共同特征，因為各種基因改變從而引起細胞代謝失調和信號轉導的異常激活，進而導致細胞內活性氧(ROS)的增加。持續高濃度的ROS導致許多類型的癌細胞獲得了增強的抗氧化系統，以維持氧化還原穩態。
自噬是一個分解代謝過程，它將細胞內的貨物成分運送到溶酶體進行降解。這一過程去除功能失調的大分子和細胞器，回收細胞成分，以應對不同的應激條件，這對維持細胞內穩態至關重要。自噬啟動由哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)控制。血清或氨基酸饑餓、能量剝奪和氧化應激可抑制 mTOR 的激活，從而通過激活 unc-51 等自噬激活激酶 1 (ULK1) 和釋放 Beclin1-VPS34 起始復合物的負調節因子來促進自噬體的形成。自噬由于其與環境相關的特性，在腫瘤發生和發展過程中表現出多種作用。
一般來說，自噬有四種功能作用:細胞毒性、細胞抑制、細胞保護和非保護性自噬，其中細胞保護性自噬在化療反應中更為常見。細胞保護性自噬作用導致某些類型癌細胞在化療藥物作用下產生獲得性耐藥性，導致抗腫瘤作用有限。因此，在腫瘤治療過程中靶向保護性自噬可能為提高治療效率開辟新的途徑。
納他霉素抗肝細胞癌的模型。
圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2021.08.023
納他霉素是一種天然的多烯兩性大環內酯類抗生素，具有抗真菌的特性。它主要來源于natalensis鏈霉菌。NAT通過與真菌細胞膜上的麥角甾醇結合來發揮其抗真菌作用。此外，NAT在許多國家被批準作為食品防腐劑用于各種食品中，以抑制酵母和真菌的生長。NAT的抗腫瘤作用引起了廣泛的關注，因為有報道稱它可以增強博萊霉素對小鼠腫瘤的活性。然而，nat介導的抑制腫瘤生長的分子機制仍然是未知的。
該研究數據顯示，NAT在體外和體內均對HCC具有強大的抗癌作用，而通過自噬抑制劑靶向保護性自噬進一步促進了這種作用。此外，NAT還與Sorafenib協同抑制HCC細胞增殖。該發現可能會擴展NAT的臨床潛力，并為HCC的治療提供新的選擇。（生物谷 Bioon.com）
參考文獻
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