瑞格非尼增強小鼠結直腸癌抗PD1免疫治療效果及其聯合應用預防腫瘤再生長
來源：本站原創 2021-09-28 10:10
晚期結直腸癌(CRC)患者預后較差。免疫療法和抗血管生成劑的組合目前正在進行臨床試驗。
晚期結直腸癌(CRC)患者預后較差。免疫療法和抗血管生成劑的組合目前正在進行臨床試驗。在這項研究中，多激酶抑制劑regorafenib(REG)與抗程序性細胞死亡蛋白1(APD1)抗體在同基因小鼠微衛星穩定(MSS)CT26和MC38高突變結腸癌模型中聯合使用，以獲得潛在的藥物協同作用的機制。
圖片來源：https://doi.org/10.1186/s13046-021-02043-0
結直腸癌(Crc)是世界范圍內癌癥相關死亡的主要原因之一。盡管在早期癌癥檢測方面有顯著改善，但大多數CRC病例仍在疾病的晚期被診斷出來。對于晚期轉移性大腸癌，確診后的5年存活率約為10%，因此強調了需要新的治療方案來提高患者存活率。
多年來，唯一被批準的結直腸癌一線和二線治療方案是手術干預，然后是化療方案，如果有適應癥，還可以聯合使用表皮生長因子受體(EGFR)或血管內皮生長因子(VEGF)抗體。自2012年以來，通過多激酶抑制劑regorafenib(REG)和TAS102的批準，治療環境得到了適度改善。REG和TAS-102作為單藥療法用于先前化療方案失敗的結直腸癌患者時，均可提高總存活率。
REG是一種口服小分子抑制劑，能有效阻斷多種蛋白激酶，包括VEGF受體(VEGFR)1、2和3、TIE2、KIT、RET、RAF1、BRAF、BRAFV600E、血小板衍生生長因子受體、成纖維細胞生長因子受體和集落刺激因子1受體(CSF1R)。REG具有強大的抗血管生成和免疫調節特性，正如先前在CT26結腸癌原位移植瘤中巨噬細胞的強烈減少所證明的那樣。REG被批準為治療晚期和預處理的大腸癌、胃腸道間質瘤和肝細胞癌(HCC)的單一藥物。
此外，免疫檢查點抑制是一種很有前途的新的治療策略，旨在刺激患者的抗腫瘤免疫。Pembrolizumab和nivolumab-針對程序性細胞死亡蛋白1(Pd1)的抗體-被批準為單一療法，或者在nivolumab的情況下，與抗細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4抗體ipilimumab聯合治療具有高微衛星不穩定性(msi-H)/錯配修復缺陷(DMMR)的CRC。PD1表達于T細胞上，與腫瘤細胞和免疫細胞表達的PD-L1和PD-L2受體結合。
由于PD1與PD-L1結合可抑制效應T細胞活化并誘導T細胞耗竭，因此用抗PD1/PD-L1抗體阻斷這一途徑可以重新激活T細胞，恢復其效應功能，從而增強抗腫瘤免疫。不幸的是，由于錯配修復能力(Pmmr)和微衛星穩定(Mss)腫瘤的高患病率，大多數大腸癌患者對單藥免疫治療的反應很差。因此，免疫檢查點抑制劑(Icis)與其他抗癌藥物(包括抗血管生成劑)聯合治療pmmr/mss結直腸癌的方法目前正在進行臨床試驗。
REG+aPD1抑制腫瘤生長的機制研究
圖片來源：https://doi.org/10.1186/s13046-021-02043-0
研究結果表明，與單一藥物相比，REG+aPD1具有顯著的抗腫瘤活性，可持續抑制結腸癌生長和肝轉移。REG + aPD1對腫瘤的持續抑制可以解釋為其協同免疫調節作用，其主要機制是M1巨噬細胞分化活化，持續抑制Treg細胞浸潤，活化細胞毒T細胞，有效殺傷腫瘤細胞。因此，該研究結果有力地支持了對大腸癌和其他腫瘤類型的REG+aPD1的臨床研究。（生物谷 Bioon.com）
參考文獻
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