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如何撰寫符合注冊要求的CAR-T細胞治療產品臨床風險管理計劃

  1. CART

來源:藥渡 2021-10-02 11:48

近日,國家藥品監督管理局藥品審評中心官網發布《嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)產品申報上市臨床風險管理計劃技術指導原則(征求意見稿)》,征求意見時限為自發布之日起1個月,此指導原則適用于CAR-T細胞治療產品,實施后有助于降低和有效控制CAR-T類產品上市后的安全性風險,以最大限度保護患者。細胞治療產品的良好療效,將引領生物醫藥的第三次產業革命。目前,歐美監






近日,國家藥品監督管理局藥品審評中心官網發布《嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)產品申報上市臨床風險管理計劃技術指導原則(征求意見稿)》,征求意見時限為自發布之日起1個月,此指導原則適用于CAR-T細胞治療產品,實施后有助于降低和有效控制CAR-T類產品上市后的安全性風險,以最大限度保護患者。細胞治療產品的良好療效,將引領生物醫藥的第三次產業革命。

目前,歐美監管機構均制定了針對細胞治療產品的風險控制計劃相關指南,如歐盟EMA于2018年發布的《先進治療產品安全和有效性隨訪以及風險控制指南》,而目前國內尚無針對該類產品風險管理計劃的撰寫要求,本文為大家梳理了本指導原則中臨床風險管理計劃內容并結合自己的解讀與大家分享。

為何制定CAR-T細胞治療產品專門指南?

嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)產品:是指通過基因修飾技術,使用病毒等載體將帶有特異性抗原識別結構域、鉸鏈區、跨膜區、共刺激信號激活區等遺傳物質轉入自體或異體T細胞形成的。是相對比較新的一個領域,對多種血液腫瘤顯示了較好的臨床效果,對實體瘤治療也表現出了較大的治療潛力。

由于CAR-T細胞治療產品的特點和作用機制,不同于小分子藥物,也不同于傳統的生物藥,該類產品風險較高,在開展臨床試驗過程中暴露出了細胞因子釋放綜合征、免疫效應細胞相關神經毒性綜合征等如不及時采取妥當的急救措施可能致命的不良反應。

除自體來源的CAR-T細胞外,移植供體來源CAR-T細胞以及通用型CAR-T細胞也已進入臨床試驗階段。由于它們的新穎性、復雜性和技術特異性,可能會給患者帶來遠期的、潛在的安全性風險。

因此監管機構對該類產品的對上市后風險管理要求也與傳統藥品不盡相同,考慮到國內尚無相關指導原則,CDE在充分調研國內外同品種研發情況以及相關臨床試驗技術要求基礎上,起草了《嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)產品申報上市臨床風險管理計劃技術指導原則(征求意見稿)》。

風險管理計劃政策梳理

藥品風險管理計劃(簡稱RMP),顧名思義,是為實施上市后藥品風險管理而制定的計劃。目前公開發表的文獻中鮮有對藥品風險管理計劃內容撰寫的指導和經驗介紹,國內多數藥品研發、生產企業撰寫新藥上市后藥品風險管理計劃的經驗非常有限,新《藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》、《藥品生產監督管理辦法》等法律法規層面對藥品風險管理計劃進行了規定,筆者梳理了一下相關政策:

(1) 國家藥品監督管理局CDE腫瘤適應證小組于2018 年9月13日發表電子刊物《抗腫瘤藥物上市申請時風險管理計劃撰寫的格式與內容要求》,首次提供了抗腫瘤藥物上市申請時遞交的風險管理計劃模板。

(2) 2019年12月1日起實施新《藥品管理法》經國務院藥品監督管理部門批準,藥品上市許可持有人應當制定藥品上市后風險管理計劃,主動開展藥品上市后研究,對藥品的安全性、有效性和質量可控性進行進一步確證,加強對已上市藥品的持續管理(第77條)

(3) 2020年7月1日實施的新《藥品生產監督管理辦法》藥品上市許可持有人應當持續開展藥品風險獲益評估和控制,制定上市后藥品風險管理計劃,主動開展上市后研究,對藥品的安全性、有效性和質量可控性進行進一步確證,加強對已上市藥品的持續管理(第40條)。

(4) 2021年5月13日,國家藥品監督管理局官網發布《藥物警戒質量管理規范》(簡稱GVP),該規范將于2021年12月1日起正式施行,這是我國首部專門針對藥物警戒設置的規范性文件,單獨設置藥物警戒計劃章節共4條款,明確了藥物警戒計劃作為藥品上市后風險管理計劃的一部分,是描述上市后藥品安全性特征以及如何管理藥品安全風險的書面文件(第96-99條)。

(5) 2021年7月29日山東省藥品監督管理局為指導山東省藥品上市許可持有人制定和實施藥品上市后風險管理計劃,根據《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品生產監督管理辦法》等法律法規規章及相關規定,組織起草了《山東省藥品上市后風險管理計劃撰寫指南(征求意見稿)》,現公開征求社會意見,截止日期2021年8月12日,這是國內首個省局發布的藥品上市后風險管理計劃指南。

CAR-T細胞治療產品風險管理計劃關鍵點的解析

制定RMP的目的是識別和描述藥物重要的已識別風險、重要的潛在風險和重要的缺失信息,進而提出與風險相匹配的藥物警戒活動計劃和風險最小化措施,以確保其針對的產品上市后在產品說明書中所描述的情況內獲益和風險有令人滿意的平衡。

當前CAR-T細胞治療產品的發展勢頭強勁,據報道國內目前有兩款CAR-T細胞治療產品獲批上市;其余有近四十個CAR-T細胞治療產品在臨床試驗階段,近十個已處于關鍵注冊臨床試驗階段。

CAR-T細胞治療產品申報上市風險管理計劃的主要內容一般包括4部分內容,分別是安全性說明、藥物警戒活動、上市后有效性研究計劃、風險最小化措施。CAR-T細胞治療產品申報上市臨床風險管理計劃還應參考ICH E2E《藥物警戒計劃》、《藥物警戒質量管理規范》以及我國藥品監管機構發布的有關技術指導原則。

01 安全性說明

安全性說明部分主要包括適應癥流行病學、重要的已確認風險、重要的潛在風險、重要的缺失信息等,強調“重要”二字,重要風險被區分為“已識別”和“潛在”兩類。

理論上,“已識別”風險至少有以下兩個特征:①在臨床治療過程中確實觀察到風險相關不良事件;②風險與用藥之間存在明確的因果關系。如果風險僅為理論推導,或只在非臨床研究中發生,或者雖有風險信號但因果關系尚不明確,應被歸為“潛在”。

根據CAR-T細胞治療產品特點、作用靶點和作用機制,分述各項重要的已確認風險,每項風險單獨列表,其安全性風險可能包括但不限于:

(1) 與產品的質量特征、儲存和分配相關的對患者造成的風險

1)疾病傳播的風險:考慮T細胞的來源(自體或異體),可能存在與傳染病有關的風險(如病毒)。

2)致瘤性的風險:考慮產品特征,所使用整合性載體(如逆轉錄病毒或轉座子等)將外源基因插入到基因組中可能會插入到原癌基因附近激活該基因導致患者腫瘤風險增加。

3)與產品的儲存、運輸和分配有關的風險(如保存、冷凍和解凍過程)、冷鏈或其他類型受控溫度條件被突破的風險、與產品穩定性有關的風險,這可能會影響CAR-T細胞的生物學活性進而導致治療失敗。

(2) 與產品活性相關的風險與產品活性有關的風險

如T細胞激活引起的CRS、ICANS等。

(3) 與患者基礎疾?。ɑ驖撛诩膊。┗蚺c合并使用其他藥物的相互作用相關的風險

1)發生有害的免疫原性反應及其后果(包括過敏反應、產生中和抗體等)。

2)與患者自身情況相關的風險(如移植物抗宿主病、惡性腫瘤)。

3)對患者或供者細胞進行預期和非預期基因修飾有關的風險(如細胞凋亡、功能改變、惡性腫瘤)。

4)細胞分布、遷移和增殖引起的后果。

5)與伴隨治療相關的風險(伴隨使用或處理并發癥時使用免疫抑制劑等)。

(4) 與給藥程序和給藥方式有關的對患者造成的風險

1)與手術操作或產品注射相關的風險。

2)與注射用醫療器械有關的用藥錯誤或不當的風險。

3)與產品劑量錯誤和/或用藥不當等有關的風險。

(5) 與產品在患者體內持久性有關的風險

1)出現不良事件時,挽救措施或藥物的可及性及其風險。

2)后期并發癥,尤其是惡性腫瘤自身免疫性疾病。

3)診斷或治療之前、目前伴隨或未來可能出現的各種疾病對CAR-T細胞治療產品的潛在影響。

(6) 與患者生殖相關的風險

由于目前臨床試驗中尚未取得此部分信息,理論上可能存在特定的親子風險,后續可在上市后繼續收集相關信息。

(7) 其它風險示例:

T細胞激活引起的細胞因子釋放綜合征、免疫效應細胞相關神經毒性綜合征等;

腫瘤細胞被快速殺傷引起的腫瘤溶解綜合征;

遺傳物質整合到宿主基因組中、患者長期處于免疫抑制狀態誘發(惡性)腫瘤形成;

誘導自身免疫或免疫原性反應;

出現移植物抗宿主病或原有移植物抗宿主病加重;

由于用藥錯誤/用藥不當而造成傷害等。

接受CAR-T細胞治療產品前使用化療藥物、單抗等進行淋巴細胞清除治療(清淋)引起不良反應也應引起特別關注,如白細胞降低導致的感染、血小板減少等。

02 藥物警戒活動

藥物警戒活動包括常規藥物警戒活動、特殊藥物警戒活動等。

(一)常規藥物警戒活動

CAR-T細胞治療產品應包括不良事件的收集、處理、隨訪、分析評估;不良事件和定期安全性更新報告的提交;

備注:附條件批準產品按要求開展的臨床試驗中對可疑且非預期嚴重不良反應(SUSAR)和研發期間安全性更新報告(DSUR)的提交;對產品安全性特征的持續監測。

(二)特殊藥物警戒活動

為識別、定性或定量描述CAR-T細胞治療產品的安全風險,補充缺失信息,應采取特殊藥物警戒活動。包括但不限于:上市許可持有人應對治療中心進行評估認證和定期再認證;持續開展針對接受產品治療患者的長期安全性隨訪,并通過非干預性研究收集和評估CAR-T細胞治療產品在更廣泛人群中的安全性和療效。

如不需要開展特殊藥物警戒活動則直接聲明;如有特殊藥物警戒活動,則以活動類型而非風險為中心撰寫以下內容,語言應盡量精簡。示例如下表:

(1) 計劃中/正在進行的特殊藥物警戒活動

(2) 已完成/終止的特殊藥物警戒活動

當某項特殊的藥物警戒活動已經完成或被提前終止,則寫入本部分。簡要介紹已完成/終止活動的內容和結果,以及該活動的結論對風險分析與管理計劃帶來的影響。

3、上市后有效性研究計劃

上市后有效性研究計劃包括附條件批準要求的強制性有效性研究、監管機構要求的強制性有效性研究、申辦方承諾/計劃開展的其他有效性研究等。撰寫內容示例如下:

4、風險最小化措施

風險最小化措施包括常規風險最小化措施、額外風險最小化措施等。

(1) 常規風險最小化措施

常規風險最小化措施適用于所有藥物,包括藥品說明書、包裝等。常規風險最小化措施根據所針對的風險列表示例如下表:

(2) 額外風險最小化措施

如不需要額外風險最小化措施則直接聲明;如有額外風險最小化措施,則以活動類型而非安全性問題為中心撰寫以下內容,語言應盡量精簡。(生物谷Bioon.com)

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