活化成纖維細胞分泌FSTL1促進肝癌轉移和干細胞分化
來源：本站原創 2021-10-15 20:54
腫瘤微環境在維持腫瘤起始細胞(tumor initiation cell, TIC)的不成熟表型以促進腫瘤發生方面起著關鍵作用。肝細胞癌(HCC)是一種獨特的疾病，它是在纖維化和肝硬化的背景下發展的。
腫瘤微環境在維持腫瘤起始細胞(tumor initiation cell, TIC)的不成熟表型以促進腫瘤發生方面起著關鍵作用。肝細胞癌(HCC)是一種獨特的疾病，它是在纖維化和肝硬化的背景下發展的。這種病理狀態通常表現為間質肌成纖維細胞的富集，它構成了腫瘤微環境的大部分，并促進了疾病的進展。follistin -like 1 (FSTL1)被廣泛報道為不同纖維化相關和炎癥疾病的促炎介質。
在這里，作者發現FSTL1的表達與激活的成纖維細胞密切相關，并且在各種小鼠模型的再生、纖維化和疾病肝臟狀態中升高。在ccl4誘導的肝纖維化小鼠模型中，FSTL1系細胞可以產生肌成纖維細胞。在臨床上，FAP+成纖維細胞中FSTL1的升高與HCC患者腫瘤的晚期程度顯著相關。
圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34551961/
在全球范圍內，肝細胞癌(HCC)是第六大最常見癌癥和第三大最致命癌癥，2018年導致80多萬新病例和約80萬人死亡。肝纖維化是持續修復和損傷的結果，是HCC發展的一個突出的危險因素，80-90%的病例觀察到伴有纖維化或肝硬化。HCC可以被描述為一個多步驟的疾病，其中正常肝臟發展為肝硬化，隨后表現出發育不良特征，最終腫瘤轉化為HCC。根據人口統計學和病因學因素，如乙肝和丙肝病毒感染，5-30%的肝硬化患者在未來5年內發展為HCC。
因此，晚期肝硬化患者發展為HCC的風險更大?？傊?，定期進行修復的纖維化肝臟可能分別為肝細胞再生和癌細胞進展提供一個允許的惡性前微環境和腫瘤微環境(TME)。肌成纖維細胞是一種被激活的成纖維細胞，在組織修復和纖維化中起著至關重要的作用，部分原因是產生對生長至關重要的生長因子。纖維化或肝硬化的肝臟被激活的成纖維細胞和免疫細胞分泌的促炎因子富集，促進損傷后的生長，從而為癌細胞利用這種恢復機制進行進展提供機會。
到目前為止，只有兩類FDA批準的藥物在臨床實踐中用于晚期HCC，即多激酶和免疫檢查點抑制劑。在多激酶抑制劑中，索拉非尼通常作為一線治療藥物。然而，索拉非尼只能將中位生存期延長約3個月，因此迫切需要開發新的治療晚期HCC的方法。腫瘤起始細胞(TICs)，也被稱為癌癥干細胞(CSCs)，根據其增強的自我更新特性進行分類，這可以使衰竭的腫瘤產生對治療的抵抗。
腫瘤相關成纖維細胞(Cancer-associated fibroblast, CAF)是腫瘤相關成纖維細胞中基質組分的一個組成部分，它可以通過分泌生長因子，如CCL2和HGF，上調Notch和Wnt干性信號來促進腫瘤相關成纖維細胞干性。CAFs已經被證明通過分泌IL-6來促進化療抵抗和維持腫瘤干性。cafc來源的因子也被證明可以促進癌細胞的侵襲和遷移。然而，肝纖維化過程中高度炎性的惡性前微環境轉化為TME導致肝癌惡性特性的機制仍然很大程度上不清楚。
FSTL1是一種促炎因子，在關節、肺和心臟等組織炎癥過程中被發現上調。據報道，FSTL1可促進各種癌癥的惡性特性，如乳腺癌、食道癌和結腸癌?？紤]到FSTL1在炎癥中的已知作用以及大多數HCC發生于肝硬化背景，FSTL1在介導HCC中的作用值得進一步研究。在這里，作者使用不同的小鼠肝臟模型，發現Fstl1在再生、纖維化和疾病狀態中上調。Fstl1系細胞在ccl4誘導的肝纖維化小鼠模型中生成肌纖維母細胞。作者進一步證實FSTL1主要由間質細胞分泌而非肝癌細胞。
體外和體內功能檢測表明，FSLTL1增強了肝癌細胞的干細胞性、增殖、轉移和耐藥特性。重要的是，中和抗體可減弱fstl1介導的惡性腫瘤。機制上，FSTL1結合HCC細胞上的TLR4受體，通過解除AKT/mTOR/MYC信號級聯來激活致癌效應。臨床前免疫活性小鼠模型表明，使用特定的
FSTL1 中和單克隆抗體 (nAb) 治療 HCC 腫瘤使其對索拉非尼敏感，延長生存期并根除肝臟腫瘤起始細胞亞群。該研究闡明了FSTL1作為HCC中新的預后生物標志物和治療靶點的潛力。
C57BL/6 小鼠的 70% 部分肝切除肝再生模型示意圖、流體動力學尾靜脈注射 (HTVI) HCC 模型的示意圖和DEN+CCL4 纖維化誘導的 HCC 模型的示意圖
圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34551961/
綜上所述，FSTL1是由活化的成纖維細胞分泌的一種生長因子，其作為預后標志物和治療靶點具有潛在的臨床價值，特別是在FAP和FSTL1高表達的患者中。該研究結果表明，FSTL1通過tlr4介導的AKT/mTORC/4EBP/c-myc信號軸增強HCC的TIC特征，從而提示HCC進展。（生物谷
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參考文獻
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