通過序貫療法靶向誘導型 SALL4 介導的癌癥易感性

癌胎蛋白SALL4對癌細胞的存活至關重要。然而，靶向SALL4只適用于一小部分該基因陽性的癌癥患者。為了克服這一局限性，作者建議通過對SALL4的部分依賴來誘導癌癥脆弱性。在外源表達SALL4后，SALL4陰性的癌細胞開始部分依賴于SALL4。用FDA批準的低甲基化劑5-Aza-2 -脫氧胞苷(DAC)治療SALL4陰性細胞可導致SALL4的短暫上調。

DAC 預處理使 SALL4 陰性癌細胞對 Entinostat 敏感，后者通過 microRNA、miRNA-205 在培養和體內均對 SALL4 表達產生負面影響。此外，SALL4對于DAC和恩替諾stat的序貫治療效率至關重要?？偟膩碚f，這項概念驗證研究提供了一個框架，通過該框架可以擴展以 SALL4 為中心的治療等靶向途徑，通過瞬時靶向誘導和工程化依賴性使癌細胞對治療敏感。

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34593523/

SALL4是鋅指轉錄因子，屬于spalt-like (SALL)基因家族。SALL4在維持胚胎干細胞的自我更新和多能性中起著重要的作用。雖然SALL4在大多數健康成人組織中的表達是沉默的，但它在各種癌癥中重新表達，并被認為是預后不良的重要生物標志物。通過RNA干擾或多肽靶向SALL4已被證明對多種癌癥有效，包括肺癌、子宮內膜癌、胃癌和肝癌。然而，SALL4僅在一組癌癥患者中呈陽性的事實限制了基于SALL4的癌癥治療的應用，這對所有的靶向治療都是普遍適用的。SALL4的功能和下游靶點已經被探索和確定。然而，SALL4的調控機制尚未得到深入研究。

據報道，SALL4位點的甲基化與SALL4表達呈負相關。低甲基化藥物(HMA)，如5-Aza -2'-脫氧胞苷(DAC)和5-Aza胞苷(5-Aza)，是FDA批準的用于治療骨髓增生異常綜合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)的藥物，至少部分通過抑制DNA甲基轉移酶(DNMTs)發揮作用。HMA對SALL4表達的影響尚未被仔細研究。SALL4通過與核小體重構去乙?；?span lang="EN-US">(NuRD)復合物相互作用而發揮基因抑制因子的作用，其中組蛋白去乙?；?span lang="EN-US">(HDACs)是關鍵成分。

作者之前已經通過連接圖工具證明了HDAC抑制劑Entinostat (ENT)和SALL4的基因標記是相關的。作者當時認為，通過阻斷 HDAC 酶活性，ENT 100 通過類似于 SALL4 肽阻斷劑的機制發揮 SALL4 抑制劑的作用。有趣的是，作者也注意到耳鼻喉科治療后SALL4蛋白水平顯著降低，但機制尚不清楚。這促使作者研究ENT是否可能通過上調調控RNA來調節SALL4的表達，從而發揮SALL4抑制藥物的作用。

microrna (mirna)是一類小型非編碼rna，通過直接與3 ' untranslate region (3'UTR)結合，誘導mRNA降解或其靶標的翻譯抑制，起到轉錄后調節的作用。mirna已被證實參與多種生物學過程，如自我更新、細胞增殖、細胞周期、遷移和凋亡。在腫瘤的發展和發生過程中，mirna的失調是常見的現象。幾種機制已經被確認有助于在癌癥中mirna的異常表達，其中表觀遺傳變化發揮了重要作用。

鼠異種移植模型中順序藥物治療的示意圖

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34593523/

在這項研究中，作者證明了SALL4的表達與其DNA甲基化負相關，并可通過DAC處理上調。在陰性癌細胞中過表達 SALL4 導致 SALL4 部分依賴性。 SALL4 表達增加可以增強癌細胞對 ENT 的敏感性，ENT 是一種通過 miRNA-205 在轉錄后負調節 SALL4 表達的藥物。作者進一步評估了DAC plus ENT-based治療的潛力，利用細胞培養和體內異種移植模型，在SALL4陰性腫瘤中擴展SALL4靶向治療。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻

Junyu Yang et al. Targeting an inducible SALL4-mediated cancer vulnerability with sequential therapy. Cancer Res 2021 Sep 30;canres.0030.2021. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-0030.