Cell Report: 蛋白質乙?；头核鼗嗷プ饔每刂芃CL1蛋白穩定性

抗凋亡髓系細胞白血病1(MCL1)蛋白屬于支持生存的BCL2家族，在人類癌癥中經常被擴增或上調。MCL1高度不穩定，其穩定性受磷酸化和泛素化的調節。在這里，作者認為乙?；钦{節MCL1蛋白不穩定性的另一個關鍵的翻譯后修飾。作者證明了賴氨酸乙酰轉移酶p300靶向于MCL1的K40進行乙?；?，這被去乙?；?span lang="EN-US">sirtuin 3 (SIRT3)抵消。

圖片來源: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109988

髓樣細胞白血病1(Mcl1)是抗凋亡bcl2家族成員之一，是一種重要的促凋亡因子，主要通過抑制促凋亡bcl2家族蛋白或促凋亡bh-3蛋白的活性來發揮抑制凋亡的關鍵作用。MCL1的過度表達或擴增常見于多種癌癥類型，因此被認為是最相關的癌蛋白之一。由于其關鍵的促生存活性，mcl1的上調在很大程度上促進了化療耐藥的產生。因此，了解MCL1致癌活性調控的精確分子機制對于尋找有效的抗腫瘤治療藥物和提高化療敏感性具有重要意義。

MCL1蛋白的豐度受到轉錄、轉錄后、翻譯和翻譯后機制的嚴格控制。越來越多的證據表明，多種生長因子和細胞因子誘導mcl1基因表達，多個microRNAs(MiRNAs)和lncRNAs(LncRNAs)控制mcl1mRNA的穩定性，mTORC1促進mcl1蛋白的翻譯。作為一種獨特的性質，MCL1蛋白與其他抗凋亡的BCL2家族成員相比非常不穩定。

因此，mcl1的快速降解可能為細胞響應各種內在或細胞外信號而迅速致力于凋亡提供了一種機制。從機制上講，MCL1有一個獨特的延伸的N-末端區域，包含一個富含脯氨酸/谷氨酸/絲氨酸/蘇氨酸(PEST)的序列，這是蛋白質半衰期較短的不穩定蛋白質中的一個常見基序。先前的研究表明，MCL1 PEST序列包含多個影響MCL1泛素化的磷酸化位點。為了支持這些觀察結果，mcl1蛋白的穩定性受到泛素化的嚴格控制，泛素化是通過多個上游E3泛素連接酶的活性來實現的。

乙?；琴嚢彼嵝揎椀囊环N基本類型，它控制著多種生物過程，包括蛋白質與蛋白質的相互作用、轉錄、亞細胞定位以及眾多蛋白質的酶活性。此外，許多乙?；邢虻姆墙M蛋白是癌蛋白或腫瘤抑制因子，它們直接參與腫瘤的發生、發展和轉移。

蛋白質乙?；头核鼗嗷プ饔每刂?span lang="EN-US">MCL1蛋白穩定性

圖片來源: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109988

在這項研究中，作者證明了MCL1被p300乙?；?，導致MCL1泛素化和隨后的MCL1蛋白穩定性降低，這一點被sirtuin 3(SIRT3)所抵消。USP9X與乙?；?span lang="EN-US">MCL1的相互作用增強可能是乙?；蕾嚨?span lang="EN-US">MCL1穩定的潛在分子機制。

在異種移植小鼠模型中，作者進一步證實了MCL1乙?；绊懓┘毎牡蛲鎏颖芎痛龠M腫瘤的進展。這些發現提示MCL1乙?；?a class="channel_keylink" >腫瘤細胞存活和獲得性化療耐藥中起著至關重要的作用，這為靶向乙?；?span lang="EN-US">MCL1作為潛在的治療干預措施提供了洞察力。

參考文獻

Kouhei Shimizu et al. Interplay between protein acetylation and ubiquitination controls MCL1 protein stability. Cell Reports37, 109988 November 9, 2021. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109988