2021年12月17日Science期刊精華

2021年12月23日訊/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2021年12月17日）發布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。

1.Science：我國科學家成功構建腫瘤浸潤T細胞的泛癌單細胞圖譜
doi:10.1126/science.abe6474

靶向腫瘤特異性T細胞的癌癥免疫療法已使許多癌癥患者受益，但是針對不同類型的癌癥的臨床療效差異很大。腫瘤浸潤T細胞經常進入功能失調狀態，這一現象被廣泛稱為T細胞衰竭（T cell exhaustion），而效應T細胞的抗腫瘤功能受多種因素調節，包括調節性T細胞（Treg細胞）的存在。T細胞的狀態和豐度在不同癌癥類型的腫瘤微環境（TME）中有所不同，這可能從根本上影響不同的臨床參數，如對免疫療法的藥物反應。

在一項新的研究中，為了建立一種高分辨率的泛癌T細胞圖譜，來自中國北京大學的研究人員對各種癌癥類型的患者的腫瘤、癌旁組織和血液樣本進行了單細胞RNA測序（scRNA-seq），并收集了其他已發表的scRNA-seq數據集。在校正了混雜因素和批次效應后，對這些不同的數據進行了整合。該圖譜由21種癌癥類型的316名患者的scRNA-seq數據組成。將T細胞表面上的T細胞受體（TCR）序列與基因表達譜組合起來，以描述T細胞的擴增和動態。應用各種計算方法來研究不同癌癥類型的T細胞的特征和豐度。相關研究結果發表在2021年12月17日的Science期刊上，論文標題為“Pan-cancer single-cell landscape of tumor-infiltrating T cells”。

人類泛癌T細胞圖譜的系統分析。圖片來自Science, 2021, doi:10.1126/science.abe6474。

這些作者在癌癥患者中發現了多種潛在的腫瘤反應性T細胞（pTRT）群體。在不同類型的癌癥的腫瘤微環境中，pTRT的狀態有很大的不同。對于CD8+T細胞而言，主要的pTRT是功能衰竭的T細胞，并表現出高度的異質性。他們通過計算推斷出T細胞衰竭的兩條主要發展路徑，分別是通過效應記憶T細胞和組織駐留記憶T細胞，而且這兩條路徑在不同的癌癥類型中都很普遍。他們還注意到末端衰竭的T細胞與自然殺傷（NK）樣T細胞、17型CD8+T細胞（Tc17細胞）細胞和CD8+Treg細胞等細胞之間的狀態轉換，但這類轉換往往發生在特定的癌癥類型中。

對于CD4+T細胞而言，TFH/TH1雙功能T細胞似乎起源于TFH細胞，也是值得注意的pTRT，并與腫瘤突變負荷相關聯。他們還發現，pTRT的轉錄程序可以受到腫瘤微環境中TGF-β和干擾素的影響。T細胞狀態的豐度因癌癥類型的不同而有很大的差異?；?a class="channel_keylink" >腫瘤浸潤T細胞的組成，癌癥患者可以被免疫分型為一組具有高頻率的終末衰竭CD8+T細胞和另一組具有高頻率的組織駐留記憶CD8+T細胞，并且免疫類型與臨床特征相關，如患者的生存率和對免疫檢查點阻斷的反應。

2.Science：一種發現人類基因組中結構變異的新方法消除了現有人類基因分型中存在的偏差
doi:10.1126/science.abg8871

自從20多年前首次對人類基因組進行測序以來，對人類基因組的研究幾乎完全依賴于單一的參考基因組，并與其他基因組進行比較，以確定遺傳變異?？茖W家們早就認識到，單一參考基因組不能代表人類的多樣性，而且使用它給這些研究帶來普遍的偏差。如今，在一項新的研究中，來自美國加州大學圣克魯茲分校和田納西大學等研究機構的研究人員終于有了一個實用的替代方案。相關研究結果發表在2021年12月17日的Science期刊上，論文標題為“Pangenomics enables genotyping of known structural variants in 5202 diverse genomes”。

在這篇論文中，這些作者介紹了一種稱為Giraffe的新工具，它可以有效地將新的基因組序列映射到代表許多不同人類基因組序列的“泛基因組（pangenome）”。他們表明，這種方法可以更全面地描述遺傳變異的特征，并可以改善眾多研究人員和臨床醫生所使用的基因組分析。

論文通訊作者、加州大學圣克魯茲分校生物分子工程副教授Benedict Paten說，“我們多年來一直朝著這個方向努力，如今我們第一次有了一些實用的東西，它可以快速工作，而且比單一參考基因組的效果更好。對于生物醫學的未來來說，基因組學平等地幫助每個人是很重要的，所以我們需要考慮到人類群體的多樣性并且不存在偏差的工具?！?/p>

3.Science：探究SARS-CoV-2的指數增長、高流行率以及與Delta變體相關的疫苗有效性
doi:10.1126/science.abl9551

盡管疫苗接種率很高，但是冠狀病毒SARS-CoV-2感染的流行繼續推動著發病率和住院率，在許多人群中，由這種病毒的Delta變體引起的病例比例在增加。隨著疫苗接種計劃在全球范圍內的展開和社交距離的放寬，SARS-CoV-2的未來趨勢并不確定。

自2020年5月以來，REACT-1（Real-time Assessment of Community Transmission–1）研究一直在跟蹤COVID-19大流行病在英格蘭的傳播?；谟⒏裉m5歲及以上人群的隨機樣本，該研究涉及每月2至3周內從約10萬人或更多人那里獲取自制的咽拭子和鼻拭子進行逆轉錄聚合酶鏈式反應（RT-PCR）檢測。除了拭子陽性的信息外，來自英國帝國理工學院等研究機構的研究人員還收集人口統計學和其他潛在風險因素的數據，以及（自2021年1月起）疫苗接種史?；疾÷使烙嬛到涍^加權處理，以代表整個英格蘭的人口。在此，他們利用REACT-1第12輪（2021年5月20日至2021年6月7日之間）和第13輪（2021年6月24日至7月12日之間）的RT-PCR拭子陽性數據來分析流行趨勢及其驅動因素?；貜吐剩╮esponse rate），即收到有效拭子結果的受邀者的百分比，在所有輪次中為20.4%，在第12輪和第13輪中分別為13.4%和11.7%。

2021年期間，SARS-CoV-2變體替換導致感染上升，并引發了對疫苗抗感染有效性的擔憂。圖片來自Science, 2021, doi:10.1126/science.abl9551。

這些研究人員觀察到，隨著英格蘭第三輪疫情的展開，再生數R在第12輪估計為1.44（95%可信區間為1.20，1.73），在第13輪為1.19（1.06，1.32），對應于第12輪和第13輪的平均翻倍時間分別為11天（7，23天）和25天（15，>50天）。這導致平均加權患病率從第12輪的0.15%（0.12%，0.18%）（基于108911個有效拭子中的135個陽性）增加到第13輪的0.63%（0.57%，0.69%）（98233個有效拭子中的527個陽性）。不同輪次之間和每輪次內的快速增長似乎是由Delta變體完全取代Alpha變體，以及在較年輕、較少接種疫苗的年齡組中的高流行率所驅動：在13至17歲的人群中，他們觀察到第12輪[0.16%（0.08%，0.31%）]和第13輪[1.56%（1.25%，1.95%）]之間加權流行率增加了9倍。在第13輪中，報告未接種疫苗者的加權患病率[1.21%（1.03%，1.41%）]比報告已接種兩劑疫苗者[0.40%（0.34%，0.48%）]高出3倍；然而，44%的感染發生在接種兩劑疫苗者身上，反映出盡管總體接種水平很高，但兩劑疫苗對感染的有效性仍不完善。

在18至64歲的參與者中，根據自我報告的疫苗接種情況，這些作者估計在第13輪中對感染的有效性（經年齡、性別、地區、種族和多重貧困指數調整）為49%（95%置信區間為22%，67%），如果只考慮強陽性[周期閾值（Ct）低于27]，則上升到58%（33%，73%）。對于同一年齡組，他們估計對感染的有效性調整后為59%（23%，78%），即在檢測前一個月報告一種或多種常見的COVID-19癥狀（發燒、嗅覺或味覺喪失或改變、新的持續咳嗽）的人群中。除年齡外，種族、家庭規模和當地的貧困程度也共同導致了拭子陽性率較高的風險。

4.Science：重大進展！利用納米孔DNA測序技術成功掃描單個蛋白
doi:10.1126/science.abl4381

在一項新的研究中，利用納米孔DNA測序技術，來自荷蘭代爾夫特理工大學和美國伊利諾伊大學的研究人員成功掃描了單個蛋白。通過在微小的納米孔中一次一個氨基酸地慢慢移動線性化的蛋白，他們能夠讀出與該蛋白的信息內容有關的電流。他們將他們的概念驗證于2021年11月4日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Multiple rereads of single proteins at single–amino acid resolution using nanopores”。這種新的單分子肽讀取器標志著蛋白鑒定的突破，并為單分子蛋白測序和對單細胞內的蛋白進行編目開辟了道路。

蛋白是我們細胞的主力軍，然而我們根本不知道我們都攜帶著哪些蛋白。蛋白是由20種不同類型的氨基酸組成的長肽串，相當于一條有不同種類珠子的項鏈。從DNA藍圖中，我們能夠預測蛋白由哪些氨基酸組成。然而，最終的蛋白可能與DNA藍圖大相徑庭，例如，由于翻譯后的修飾。目前測量蛋白的方法很昂貴，僅限于數量大的蛋白，不能檢測許多罕見的蛋白。利用基于納米孔的技術，人們已經能夠掃描和測序單個DNA分子。在這項新的研究中，論文通訊作者、代爾夫特理工大學的Cees Dekker及其團隊如今已將這種技術改編為一次一個氨基酸地掃描單個蛋白。

多肽讀取器的工作示意圖：在解旋酶（紅色）拉著附著一個肽分子（紫色）的DNA分子（黃色），讓DNA分子緩慢通過納米孔（綠色），從而允許讀出的離子電流信號（橙色突出表示）表征暫時阻塞納米孔的氨基酸。圖片來自Cees Dekker Lab TU Delft / SciXel。

Dekker解釋道，“在過去的30年里，基于納米孔的DNA測序已經從一個想法發展到實際的工作裝置。這甚至導致了商業化的手持式納米孔測序儀，為價值數十億美元的基因組學市場服務。在我們的論文中，我們正在將這種納米孔的概念擴展到讀取單個蛋白。這可能會對基礎蛋白研究和醫療診斷產生巨大影響?！?

5.Science：大腦中的運動相關信號
doi:10.1126/science.abh4272

為了計算我們在空間中的位置，持續了解自己的速度是必要的。大腦是如何知道身體在運動中的速度的呢？Farrell等人利用體內鈣成像、電生理學、光遺傳學、細胞追蹤和組織學，確定了嚙齒動物下丘腦乳頭上核（supramammillary nucleus）中的神經元，這些神經元編碼未來的運動速度，并在受到刺激時有力地驅動運動。由于這些運動神經元在支持空間導航的大腦區域有廣泛的軸突，這種細胞類型將這種信息選擇性地分配到需要速度知識的區域。乳頭上核的功能定位在來自高階認知中心的輸入和運動核（locomotor nuclei）所在的下游中腦之間。

6.Science：移民跨越美國南部邊境的生理成本
doi:10.1126/science.abh1924

隨著氣候變化導致世界上越來越多的地區變得不適合居住，不受管制的人類移民可能會增加。移民經常穿越危險的地形，暴露在危險環境下，他們所遇到的環境條件可能是致命的。Campbell-Staton等人使用了一種常用于預測動物物種生理挑戰的空間明確區域的方法，為美國和墨西哥之間的邊境口岸構建出一個危險景觀。他們對高風險的預測，特別是由脫水引起的高風險，與移民的高死亡率區域相吻合。這種詳細的預測可能有助于防止這些悲劇的發生。

7.Science：干旱期間森林生態系統通量及其恢復
doi:10.1126/science.abj6789

干旱正在影響世界上許多森林生態系統，但事實證明，對干旱影響森林生態系統的碳和水通量的方式進行生態系統層面的機理理解具有挑戰性。Werner等人使用了一種實驗方法，對整個封閉的生態系統施加人工干旱：亞利桑那州的生物圈2號熱帶雨林（Biosphere 2 Tropical Rainforest in Arizona）。這些作者發現生態系統規模的植物對干旱的反應取決于不同的植物功能群體，它們的水利用策略和在森林樹冠（forest canopy）中的位置各不相同。這些植物功能群體的平衡推動了碳和水通量的變化，以及揮發性有機化合物向大氣的釋放。（生物谷 Bioon.com）