Nucleic Acids Research：科研人員開發干擾HIV-1病毒組裝的RNA納米材料
來源：北大未來技術學院 2022-01-19 12:39
近日北大未來技術學院生物醫學工程系陳匡時課題組基于RNA納米技術發展了一種可干擾HIV-1病毒在細胞膜上組裝的RNA納米材料。該研究成果已發表于學術期刊Nucleic Acids Research (IF = 16.971)，題目為“Rational design of self-assembled RNA nanostructures for HIV-1
近日北大未來技術學院生物醫學工程系陳匡時課題組基于RNA納米技術發展了一種可干擾HIV-1病毒在細胞膜上組裝的RNA納米材料。該研究成果已發表于學術期刊Nucleic Acids Research (IF = 16.971)，題目為“Rational design of self-assembled RNA nanostructures for HIV-1 virus assembly blockade”。
HIV-1病毒的重要結構蛋白Gag蛋白是一種RNA結合蛋白，可與病毒的基因組RNA（genome RNA， gRNA）發生相互作用，并以其作為支架，在細胞膜上進行多聚化，最終組裝形成病毒顆粒。迄今為止，有大量研究結果證明，除病毒RNA之外，Gag蛋白也能與多種宿主細胞RNA形成RNA-蛋白質復合體，其中，陳匡時課題組在早期研究中發現宿主細胞中的小RNA（microRNA）能夠與Gag蛋白發生相互作用，并可與細胞膜上的病毒RNA-Gag蛋白相互作用產生競爭，進而干擾病毒RNA介導的Gag蛋白多聚化，導致病毒顆粒組裝失敗【Proc Natl Acad Sci USA. 2014 Jul 1； 111(26)： E2676–E2683；Protein Cell. 2018； 9(7)： 640–651】，這提示小RNA具有治療HIV-1感染的潛力。
相比于天然小RNA，人工合成的RNA寡核苷酸具有在堿基構成、分子大小、結構和化學修飾等方面可調整性、可控制性高的優勢，并且可以通過RNA納米技術組裝形成更加復雜的納米結構，是一種可修飾性高、穩定性好、生物安全性高的納米材料。本工作在前期天然小RNA研究的基礎上，以人工合成的2'-O-Methyl修飾的RNA寡核苷酸為原料，通過自組裝的技術開發了一種模塊化的RNA納米材料，能夠在細胞中高效抑制HIV-1病毒組裝。
在本研究中，課題組首先發現相較于無特定結構的RNA寡合苷酸，Gag蛋白在細胞膜上對可形成發夾結構的寡核苷酸具有更高的結合傾向性，并且該結合傾向性是不依賴于特定堿基序列的（sequence-independent）。Gag與發夾結構RNA的相互作用可以顯著抑制HIV-1病毒顆粒產生（圖1）。隨后，課題組將此概念引入設計可自組裝的RNA原件，將具有發夾結構RNA寡核苷酸作為基本組裝模塊，得到具有多個發夾結構的RNA自組裝納米材料。相比于單個基本組裝模塊，該納米結構對HIV-1病毒顆粒產生的抑制效果有顯著的提升（圖2）。最后，通過單分子熒光原位雜交（FISH）技術同時對病毒RNA和RNA納米材料進行成像、單分子定位顯微技術對Gag蛋白在細胞膜上的組裝平臺進行超分辨率成像并進行蛋白聚落分析，課題組提出了納米材料在細胞膜上抑制HIV-1病毒組裝的模型（圖2）。本工作拓展了RNA自組裝納米材料在生物醫學領域的應用，有望為HIV-1 病毒和其它復制過程依賴于RNA-蛋白互作的RNA病毒（如新冠病毒SARS-COV-2等）所引發的相關疾病提供新的治療思路。
陳匡時課題組已畢業博士生曲娜是本工作的第一作者，課題組博士生應亞宸以及博士后秦金珊為工作的順利完成作出重要貢獻，陳匡時為本工作的通訊作者。本工作得到了國家重點研發計劃和國家自然科學基金的支持。(生物谷Bioon.com）
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